Czyli dlaczego monoterapia T4 czasami nie wystarcza?

WSTĘP

Stosowanie terapii skojarzonej T4+T3 w niedoczynności tarczycy nadal jest kontrowersyjne. Wiele organizacji endokrynologicznych, endokrynologów i rządowych organizacji zdrowia odradza stosowanie T4+T3 w dużej mierze z powodu wątpliwości czy ma to większą skuteczność niż standardowe leczenie T4. Są jednak wyjątki z reguły gdzie terapię skojarzoną co najmniej warto rozważyć, gdyż duża liczba osób z niedoczynnością tarczycy leczonych tylko lewotyroksyną w terapii zastępczej wskazuje, że taka monoterapia choć przywraca poziomy TSH w surowicy, ale nie normalizuje poziomu T3 oraz ogromna ilość z tych osób zaczynają się czuć lepiej dopiero przy połączeniu T4+T3. Terapia kombinowana zatem może być istotna dla znacznej liczby osób, którzy pozostają objawowi w monoterapii lewotyroksyną, pomimo normalizacji poziomów TSH w surowicy.

POTENCJALNE PRZYCYZNY

Wiele osób ma objawy niskich poziomów hormonów tarczycy, mimo że wyniki laboratoryjne wychodzą za każdym razem w normalnym zakresie (bez zmian w poziomach TSH) – dotyczy to zarówno osób z jawną niedoczynnością leczoną za pomocą T4 u których przywrócono właściwy poziom TSH i Ft4 jak i nie zdiagnozowanych z „utajoną”/systemową niedoczynnością.

Przyczyną tego może być to, że hormony nie działają dobrze na poziomie komórkowym i tkankowym, czego nie można wykryć za pomocą badań z krwi. Wiele potencjalnych przyczyn (w tym tych związanych ze stylem życia czy różnymi innymi stanami zdrowotnymi – patrz poniższy obrazek) może zaburzać te komórkowe i tkankowe działanie hormonów bez zmian w poziomach TSH, ale w tym wpisie chciałabym się skupić na aspektach genetycznych, które według mnie są bardzo ważne, gdyż różne geny wpływają na produkcję, uwalnianie i metabolizm hormonów tarczycy, a zatem mogą korelować z ich zaburzeniami.

Aby dokładnie ocenić działanie biologiczne hormonów tarczycy, należy rozumieć, że enzymy dejodynazy to podstawowe punkty kontrolne komórkowej aktywności hormonów tarczycowych. Enzymy te regulują miejscową dostępność, stężenie i działanie hormonów, a zatem warunkują ich wpływ na termoregulację, szeroko pojęty metabolizm i wiele kluczowych reakcji podczas rozwoju i utrzymania dobrostanu organizmu.

DIO1 i DIO2

Negatywne konsekwencję zdrowotne związane są z polimorfizmami w dwóch genach DIO1 i DIO2, kodujących produkcje enzymów dejodynazy typu 1 (DIO1) oraz 2 (DIO2), odpowiedzialnych za konwersję T4 do T3 w różnych tkankach.

W badaniu naukowym „Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients” zbadano 500 pacjentów z niedoczynnością tarczycy leczonych za pomocą tylko T4 (lewotyroksyna), którzy nie wykazali znacznej poprawy samopoczucia (dotyczyło to samopoczucia psychicznego i funkcji kognitywnych). Okazało się, że ci pacjenci mogą mieć niższe poziomy aktywnego hormonu T3 w mózgu (które są nie odzwierciedlone w poziomach na poziomie surowicy krwi – ludzkim językiem oznacza, że wynik badania laboratoryjnego z krwi wygląda bardzo dobrze a Ty nadal się czujesz tragicznie ). Taka sytuacja skorelowana jest z posiadaniem rzadziej spotykanego allelu C w rs225014 dla genu DIO2. Tacy pacjenci odnoszą poprawę samopoczucia z jednoczesnego leczenia kombinowanego T4+T3 (np. Novothyral). Szczególnie mocno warto na to zwrócić uwagę u osób z objawami depresyjnymi jawnej lub „ukrytej” niedoczynności komórkowej o której mowa w tym wpisie. Około 14% europejskiej populacji ma obie kopie allelu „C” (homozygotyczny wariant), więc nie jest to takie rzadkie jak może się wydawać i nie należy tej informacji lekceważyć.

Dodatkowo posiadanie allelu C w rs225014 dla genu DIO2 wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń glikemii (w tym insulinooporności), nadwagi i otyłości czy nawet gorszym rozwojem i funkcjonowaniem poznawczym.

Dlaczego tak jest? Ponieważ gen DIO2 koduje enzym dejodynazy typu 2, który przekształca/konwertuje hormon tarczycy T4 w jego aktywną postać – T3 usuwając jeden atom jodu z T4. Aż ok. 80% wewnątrzkomórkowej T3 w mózgu pochodzi z krążącego T4 i powstaje przez lokalną dejodynację za pomocą enzymu dejodynazy typu 2! Logicznym więc jest, że mniejsza aktywność tego genu = mniejsza ilość enzymu = zła LOKALNA konwersja T4 do T3 = wszystkie negatywne objawy z tym związane mimo, że wyniki wyglądają na prawidłowe. DIO2 jest odpowiedzialny za konwersje T4 do T3 nie tylko w mózgu, a też częściowo w mięśniach, sercu i tkance tłuszczowej odgrywając tym samym istotną rolę w produkcji energii przez organizm, kontroli poziomu glukozy we krwi, rozwoju oraz funkcjonowaniu poznawczym itd.

W kolejnym badaniu „The relationship of deiodinase 1 genotype and thyroid function to lifetime history of major depression in three independent populations” naukowce też zajęli się tym tematem gdyż depresja często wiąże się z zaburzeniami osi podwzgórze-przysadka-  tarczyca. Aby zbadać ten temat sprawdzono 12 polimorfizmów pojedynczego nukleotydu zidentyfikowanych w poprzednich analizach. Łączna liczna osób z trzech długo trwających i różnorodnych etnicznie badań wyniosła 1555. Potwierdzono wcześniejsze ustalenia, że ​​dwa warianty SNP-ów dla dejodynazy typu 1 – DIO1 (dejodynaza typu 1 konwertuje T4 do T3 głównie w tkankach obwodowych, takich jak wątroba i nerki) w tym posiadanie allelu T w rs11206244 były związane z dożywiotnym zwiększonym ryzykiem rozwinięcia się depresji. Podsumowanie badania brzmiało następująco – zmienność genetyczna wpływająca na szeroko-pojętą czynność tarczycy jest istotnym klinicznie czynnikiem ryzyka depresji. Biorąc pod uwagę dowody z wcześniejszych badań, wskazane są dalsze badania roli zmienności osi podwzgórze-przysadka-tarczyca w etiologii i leczeniu depresji.

W jeszcze jednym z badań, badających ten temat „Combination L-T3 and L-T4 therapy for hypothyroidism” wnioski brzmią następująco – chociaż zaleca się stosowanie samego T4 do leczenia niedoczynności tarczycy, należy rozważyć możliwość polimorfizmu genu D2 u osób poddawanych monoterapii T4, którzy nadal skarżą się na zmęczenie pomimo dawkowania dzięki któremu osiąga się właściwy poziom hormonów tarczycy w surowicy.

Kolejna praca naukowa „Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism” wyjaśnia, że – rosną dowody, że monoterapia lewotyroksyną nie może zapewnić stanu eutyreozy we wszystkich tkankach wrażliwych na poziom hormonów jednocześnie, a normalne poziomy TSH w surowicy u osób otrzymujących lewotyroksynę odzwierciedlają tylko eutyreozę przysadki.  P.S. Eutyreoza to stan, który oznacza prawidłową czynność gruczołu tarczowego w zakresie wydzielania hormonów

Dlaczego do tej pory badania genetyczne nie są standardem w kontekście dobierania leków pod niedoczynność?

W oświadczeniu British Thyroid Association z czerwca 2016 r. stwierdziło, że obecnie badania genetyczne nie są zalecane jako wskazówka do wyboru terapii lekami z 3 głównych powodów:

1. Chociaż są dane wskazujące na to, że specyficzne polimorfizmy genu dejodynazy typu 1 czy 2 mogą być związane z lepszą odpowiedzią terapeutyczną na skojarzone leczenie syntetyczną T4+T3 konieczne są dalsze badania potwierdzające te obserwację;

2. Obecnie testy genetyczne dla tych specyficznych polimorfizmów dejodynazy są dostępne tylko w warunkach badawczych (w polsce w ogen.pl w surowej bazie danych z 3 istotnych klinicznie polimorfizmów w genie DIO1 mamy dostępne dwa z nich: rs11206244 i rs2235544, a niema rs12095080, a z dwóch istotnych klinicznie polimorfizmów w DIO2 mamy jeden z nich rs12885300, a niema rs225014 – więc jednak nie do końca nie mamy wglądu).

3. Sugeruje się, że inne czynniki (np. jeszcze niezidentyfikowane warianty genetyczne) mogą odgrywać dużą lub jeszcze większą rolę w poruszanym aspekcie.

Fakt, że bez badań genetycznych w sumie można się obejść, a na temat terapii kombinowanej T4+T3 porozmawiać z lekarzem kiedy objawy niedoczynności szczególnie te psychiczne i związane z funkcjonowaniem kognitywnym nie mijają po wprowadzeniu monoterapii lewotyroksyną (T4), pomimo normalizacji poziomów TSH i Ft4 w surowicy.

*Wpis ma charakter informacyjny, wszystkie dolegliwości oraz wyniki badań warto konsultować z lekarzem.

BIBLIOGRAFIA:

  1. Sherine M. Abdall, et al.: Defending plasma T3 is a biological priority. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 November ; 81(5): 633–641;
  2. Roef G., et al.: Heredity and lifestyle in the determination of between-subject variation in thyroid hormone levels in euthyroid men. Eur J Endocrinol. 2013 Oct 21;169(6):835-44;
  3. Panicker V., et.al.: Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1623-9. doi: 10.1210/jc.2008-1301. Epub 2009 Feb 3;
  4. Philibert RA., et al.:The relationship of deiodinase 1 genotype and thyroid function to lifetime history of major depression in three independent populations. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2011 Jul;156B(5):593-9
  5. Mentuccia D., et al: Association between a novel variant of the human type 2 deiodinase gene Thr92Ala and insulin resistance: evidence of interaction with the Trp64Arg variant of the beta-3-adrenergic receptor.Diabetes. 2002 Mar;51(3):880-3;
  6. Dr Peter Taylor, et al. : Effect of low thyroid hormone bioavailability on childhood cognitive development: data from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children birth cohort. The Lancet.  Volume 383, SPECIAL ISSUE, S100, February 26, 2014;
  7. Wartofsky L.:  Combination L-T3 and L-T4 therapy for hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2013 Oct;20(5):460-6;
  8. Wiersinga W.M.: Paradigm shifts in thyroid hormone replacement therapies for hypothyroidism. Nat Rev Endocrinol. 2014 Mar;10(3):164-74;
  9. Okosieme O., et al.:Management of primary hypothyroidism: statement by the British Thyroid Association Executive Committee. Clin Endocrinol (Oxf). 2016 Jun;84(6):799-808;
  10. Vijay Panicker, et al.:A Common Variation in Deiodinase 1 Gene DIO1 Is Associated with the Relative Levels of Free Thyroxine and Triiodothyronine. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008, 93(8):3075-3081.